关键词：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、NiSr MOF纳米材料、氧化海藻酸钠（OSA）、海藻酸钠、OSA-Mal

An Injectable Magneto-Responsive Periosteum Reprograms Neutrophil Extracellular Trap Formation for Osteomyelitis Treatment

Adv. Mater.  21 July 2026

https://doi.org/10.1002/adma.74202

一、研究背景

骨膜是包绕骨组织的天然结缔组织膜，同时具备屏障保护、免疫调控与成骨诱导功能，是骨组织修复的核心结构。因此，构建仿生骨膜材料以模拟天然骨膜的物理防护与生物调控功能，有望实现感染控制与骨再生的一体化治疗。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）是固有免疫的重要防御机制，可通过捕获并杀灭病原体发挥抗感染作用；但在MRSA慢性感染过程中，常存在NETs形成不足或功能缺陷，导致其无法有效清除生物膜。

本研究设计了一种可注射磁响应仿生骨膜水凝胶，将细胞膜包裹的NiSr双金属MOF纳米颗粒负载于马来酰亚胺改性海藻酸钠水凝胶基质中。在交变磁场的远程触发下，纳米材料产生活性氧，激活中性粒细胞生成NETs，协同环丙沙星（CIP）释放破坏MRSA生物膜；同时释放锶离子调控巨噬细胞极化、促进间充质干细胞成骨分化，在清除感染的同时完成骨组织重塑，可为耐药菌感染性骨髓炎提供全新的免疫调控治疗策略。

二、实验部分

1、NiSr MOF@Mem纳米复合物制备

以Ni²⁺、Sr²⁺为金属源，单宁酸为有机配体，采用溶剂热法合成海草状NiSr双金属MOF纳米载体；通过物理吸附法负载环丙沙星（CIP），随后采用细胞膜包覆工艺制备得到核壳结构NiSr MOF@Mem纳米颗粒。细胞膜包覆可有效提高纳米颗粒的生物相容性，降低其体内清除速率，同时保留其靶向识别细菌的能力。

2、可注射OSA-Mal水凝胶基质合成

对海藻酸钠进行氧化改性得到氧化海藻酸钠（OSA），再通过酰胺反应接枝马来酰亚胺基团得到OSA-Mal。基于巯基-点击化学反应，OSA-Mal的马来酰亚胺基团可与巯基快速发生交联反应，原位形成水凝胶；将NiSr MOF@Mem纳米颗粒预分散于水凝胶前驱液中，即可制得可注射NiSr MOF@Mem仿生骨膜水凝胶。该水凝胶具有良好的可注射性，注射至骨缺损部位后可快速凝胶固化，贴合骨面形成仿生骨膜结构。

3、体外性能表征

A.材料理化表征：表征纳米颗粒形貌、水凝胶流变性能、磁场响应性药物释放行为；

B.体外抗菌实验：分别评价材料对浮游MRSA与MRSA生物膜的抗菌效果，通过活/死细菌染色表征细菌破坏效果；

C.NETs诱导验证：通过中性粒细胞共培养体系，检测ROS水平、组蛋白H3瓜氨酸化水平，并采用PAD4抑制剂验证NETs生成通路；

D.细胞成骨与免疫实验：检测巨噬细胞极化与骨髓间充质干细胞成骨分化水平，评价材料的免疫调控与成骨诱导潜能。

4、体内动物实验

构建大鼠MRSA骨髓炎模型，将实验动物分为空白对照组、单纯水凝胶组、材料+磁场治疗组。术后通过组织细菌计数、组织病理染色、Micro-CT骨形态学分析，评价材料的体内抗感染效果与骨缺损修复能力。

三、结果与讨论

1、材料合成与理化性质

NiSr双金属MOF呈海草状纳米结构，具有优异的磁场响应型化学动力学催化活性；负载环丙沙星（CIP）并经细胞膜包覆后，所得纳米颗粒仍具备良好的分散性。OSA-Mal海藻酸钠衍生物可通过巯基点击反应实现快速交联，制备得到的水凝胶具有良好的可注射性与力学适配性，能够紧密贴合不规则骨缺损区域，可作为物理屏障隔绝外界病原菌侵入。在交变磁场刺激下，NiSr MOF可催化局部微环境中的H₂O₂转化生成大量活性氧（ROS），同时触发CIP的可控释放，实现药物的时空精准递送。

2、体外抗菌与NETs诱导机制

经交变磁场激活后，该体系可产生大量ROS，一方面可直接破坏耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）生物膜结构，另一方面可激活中性粒细胞内的NADPH氧化酶，提升胞内ROS水平，上调PAD4活性，催化组蛋白H3发生瓜氨酸化修饰，进而驱动中性粒细胞胞外捕获网（NETs）释放。NETs的网状结构可捕获残存病原菌，与CIP协同杀灭浮游菌与生物膜内定植菌。当加入PAD4抑制剂Cl-Amidine后，NETs形成被显著抑制，体系抗菌效果随之下降，证实ROS-PAD4-NETs通路是该材料发挥抗感染作用的核心机制。

3、免疫调控与体外成骨性能

NiSr MOF可持续释放Sr离子，调控巨噬细胞由促炎M1型向修复型M2极化，下调TNF-α、iNOS等促炎因子表达，上调TGF-β、IL-10等修复因子表达，进而改善感染部位炎症微环境；同时Sr离子可促进骨髓间充质干细胞ALP、OPN、OCN等成骨相关基因表达，诱导干细胞向成骨细胞分化，为骨再生构建有利条件。

4、体内骨髓炎治疗与骨修复效果

大鼠骨髓炎模型实验结果显示，经NiSr MOF@Mem水凝胶联合交变磁场处理后，骨组织内MRSA载量显著降低，感染病灶得到有效控制。Micro-CT与组织病理学切片分析结果表明，该治疗组骨缺损区域新生骨生成量显著提升，骨小梁结构更为致密。该材料可在体内重塑局部免疫微环境，在清除细菌生物膜的同时促进骨再生，实现骨髓炎感染治疗与骨缺损修复的一体化。

四、结论

本研究构建了一种可注射磁响应仿生骨膜NiSr MOF@Mem水凝胶。该材料依托交变磁场远程激活化学动力学效应，通过ROS/PAD4信号轴诱导中性粒细胞释放NETs，与抗生素协同清除MRSA生物膜；同时通过缓释Sr离子调控巨噬细胞极化，促进干细胞成骨分化。在大鼠骨髓炎模型中，该仿生骨膜材料可有效根除耐药菌感染、促进骨组织再生。本研究发展了一种基于调控固有免疫NETs的生物膜感染治疗策略，为临床难治性骨髓炎的一体化治疗提供了新的材料设计思路。

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