关键词：甘草酸；乌头碱

Self-assembly of glycyrrhizic acid and aconitine alleviates heart failure by inhibiting autophagy and inducing reprogramming of energy metabolism

Phytomedicine，June 2026，Article: 158094

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2026.158094

一、研究背景

多组分协同作用是中医药的核心特色与优势。甘草酸与乌头碱作为传统中药中具有代表性的活性成分，二者可通过氢键相互作用、疏水相互作用自发形成分子自组装聚集体，进而改变单体分子的药代动力学特征与生物学活性。现阶段，二者协同调控心力衰竭心肌自噬与能量代谢的作用靶点及分子机制仍不明确。本研究制备甘草酸-乌头碱自组装体，结合多组学技术与DARTS靶点验证技术确认VCP为其核心作用靶蛋白；分别从细胞水平与动物水平探究该自组装体对心肌自噬、钙信号、线粒体能量代谢的调控机制，为心力衰竭的中药活性分子靶向治疗提供理论支撑。

二、实验部分

1、甘草酸-乌头碱自组装体的制备与表征

将甘草酸与乌头碱按设定摩尔比溶于对应溶剂，通过搅拌自组装制备得到复合组装体。采用原子力显微镜（AFM）观测组装体形貌特征；利用光谱学技术表征分子间相互作用，验证自组装结构的形成。

2、靶点筛选与验证

采用多组学分析比较心力衰竭模型与给药组心肌组织中的差异表达基因与蛋白；通过DARTS实验验证甘草酸-乌头碱自组装体与VCP蛋白的直接结合作用，确认VCP为该自组装体的作用靶点。

3、体外心肌细胞实验

构建心肌细胞损伤模型，将细胞分组后分别给予甘草酸单体、乌头碱单体、甘草酸-乌头碱自组装体处理。检测自噬、线粒体自噬相关蛋白的表达水平；检测MAPK通路活化水平与SERCA2的表达情况；检测线粒体氧化磷酸化活性及SDHB、LIPT1、SUC、FUM代谢物水平，评估细胞钙流稳态的变化。

4、体内动物实验

构建大鼠心力衰竭模型，将实验大鼠随机分为模型组、单体给药组、自组装体给药组。给药干预结束后，采用心脏超声评估大鼠心功能；采集心肌组织标本，通过病理学染色观察心肌重构情况；采用Western blot检测VCP、自噬相关蛋白、MAPK、SERCA2等蛋白的表达水平；检测心肌能量代谢相关分子，评价该自组装体的体内治疗效果。

三、结果与讨论

原子力显微镜观测结果证实，甘草酸与乌头碱可自发组装形成纳米级聚集体。多组学与DARTS实验结果显示，该自组装体可直接结合VCP六聚体蛋白。心肌细胞实验结果表明，甘草酸-乌头碱自组装体通过靶向结合VCP，显著抑制心肌细胞自噬与线粒体自噬过度激活；同时抑制MAPK信号通路的过度活化，上调SERCA2表达，修复胞内钙流平衡；重塑线粒体能量代谢过程，提升氧化磷酸化水平，通过调控SDHB、LIPT1、SUC、FUM改善心肌能量供应。

大鼠心力衰竭动物实验结果显示，相较于单体药物给药组，甘草酸-乌头碱自组装体可显著改善大鼠心脏收缩功能，减轻心肌病理损伤，抑制心肌重构进程。甘草酸与乌头碱经自组装后产生协同效应，可同时调控自噬、钙稳态、能量代谢多条信号通路，发挥抗心力衰竭作用。本研究证明，中药活性分子自组装策略可实现多靶点协同干预，为心力衰竭的治疗提供新的研究方向。

四、结论

本研究成功制备甘草酸-乌头碱分子自组装体，证实该自组装体可直接靶向结合VCP蛋白，抑制心肌细胞自噬与线粒体自噬；抑制MAPK通路过度活化，通过上调SERCA2维持心肌钙稳态；重编程心肌能量代谢，恢复线粒体氧化磷酸化功能，改善心肌能量供给，进而缓解心力衰竭进展。本研究揭示了甘草酸联合乌头碱自组装体抗心力衰竭的分子机制，为中药活性组分自组装纳米药物用于心血管疾病治疗提供了新的研究范式。

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