关键词：R848二聚体（RssR）、巨噬细胞（TAMs）、TLR 激动剂

Transforming adoptive macrophages into living immune amplifiers with intracellular nanobatteries to potentiate tumor immunotherapy

Biomaterials，Article: 124593，Volume: Volume 338, Part A

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124593

一、研究背景

实体瘤内部普遍存在高度免疫抑制性的肿瘤微环境。巨噬细胞作为肿瘤微环境中浸润丰度最高的免疫细胞亚群之一，极易受到肿瘤细胞的诱导驯化，由具有抗肿瘤活性的M1型极化为发挥促肿瘤作用的M2样肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs），进而抑制效应T细胞的肿瘤内浸润，同时促进肿瘤血管生成与转移进程。过继性巨噬细胞回输疗法是当前极具应用前景的肿瘤免疫治疗策略，但回输巨噬细胞进入肿瘤微环境后，极易被该微环境重编程，M1表型难以长期维持，无法实现对全肿瘤区域免疫抑制状态的大范围逆转。R848作为经典的Toll样受体7/8（TLR7/8）激动剂，能够有效诱导巨噬细胞向促炎的M1表型极化，但游离小分子R848存在半衰期短、全身给药毒副作用强的缺陷，难以在靶细胞胞内实现长效可控释放。因此，开发可在巨噬细胞胞内持续释放免疫刺激信号、抵抗肿瘤微环境驯化，且能够放大局部免疫应答的非基因工程改造策略，对突破过继性巨噬细胞治疗的发展瓶颈具有重要研究意义。

二、材料与方法

本研究合成氧化还原响应型R848二聚体（RssR），并通过超分子自组装制备得到RssR纳米电池（RssR NB）。通过体外孵育将RssR纳米电池载入巨噬细胞，获得工程化改造的ChAR-M。该纳米电池结构中含有二硫键，可在巨噬细胞胞内的高还原微环境中发生断裂，触发R848单体的持续释放。开展体外细胞实验验证ChAR-M维持M1表型、抵抗M2重编程的能力；同时检测ChAR-M通过细胞因子、胞外囊泡介导的旁分泌免疫放大效应。构建乳腺癌、黑色素瘤荷瘤小鼠模型，在体内水平评估ChAR-M的抗肿瘤效果，以及其对肿瘤微环境中各免疫细胞比例、肿瘤血管新生与肿瘤转移的调控作用。

三、研究结果

1、胞内纳米电池的氧化还原响应释放特性：RssR二聚体可自组装形成纳米电池，在胞内还原环境中二硫键发生断裂，逐步释放R848单体，可持续激活TLR7/8信号通路，维持巨噬细胞的M1表型。

2、体外免疫放大功能：ChAR-M可自主维持M1极化状态，有效抵抗肿瘤微环境诱导的M2重编程；同时可分泌促炎细胞因子与胞外囊泡，通过旁分泌效应诱导肿瘤微环境中原有的TAMs重编程为M1样表型，形成级联式免疫放大效应。

3、体内肿瘤微环境重塑与抗肿瘤效果：ChAR-M回输后可显著提升肿瘤组织内CD4⁺、CD8⁺效应T细胞的浸润水平，降低调节性T（Treg）细胞的比例，同时抑制肿瘤新生血管生成。在乳腺癌与黑色素瘤小鼠模型中，ChAR-M可有效抑制肿瘤生长，阻断肿瘤转移，展现出优异的抗肿瘤疗效。

四、结论

本研究开发了一种基于胞内纳米电池工程化改造的ChAR-M活体免疫放大器。基于氧化还原敏感型R848二聚体自组装得到的纳米电池，可在巨噬细胞胞内持续释放免疫刺激信号，稳定维持巨噬细胞M1表型并抵抗肿瘤微环境的驯化作用；同时，该体系可借助旁分泌效应实现肿瘤区域大范围的免疫信号放大，级联重塑免疫抑制性肿瘤微环境。该策略无需基因编辑，为构建活体免疫细胞放大器、开展实体瘤巨噬细胞免疫治疗提供了具有普适性的新平台。

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