关键词：铁基MOF纳米酶、PROTAC、透明质酸、透明质酸-二硫键-透明质酸（HA-ss-HA）水凝胶

Nanozyme-Mediated PROTACs Delivery for Targeted Protein Degradation and Ferroptosis Sensitization in Prostate Cancer

Angew. Chem. Int. Ed.  23 March 2026，e6657773

https://doi.org/10.1002/anie.6657773

一、研究背景

去势抵抗性前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC）对传统雄激素受体靶向疗法已普遍产生耐药性，是当前前列腺癌临床治疗领域亟待解决的关键难题。蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimera, PROTAC）类药物（如ARV-771）可实现对肿瘤驱动蛋白的选择性降解，但该类药物存在体内递送效率低、生物利用度不足及脱靶毒性风险等技术瓶颈，其抗肿瘤临床疗效受到显著限制。本研究构建纳米工程化PROTAC递送平台ARV@MIL-HA-ss-HA，可协同实现靶蛋白降解与肿瘤铁死亡增敏，为CRPC的耐药治疗提供新的研究思路。

二、材料构建

本研究以铁基金属有机框架（Metal-Organic Framework, MOF）材料MIL-101(Fe)作为载体，同时利用其纳米酶催化功能；将PROTAC分子ARV-771负载于MIL-101的孔道结构内，在外层修饰透明质酸-二硫键-透明质酸（HA-ss-HA）水凝胶壳层，最终制备得到ARV@MIL-HA-ss-HA纳米递送平台。其中，透明质酸（HA）可特异性识别肿瘤细胞膜表面高表达的CD44受体，赋予体系主动靶向递送能力；二硫键可响应肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽（Glutathione, GSH）发生断裂，触发载体结构解体并实现ARV-771的细胞内定点释放。

三、作用机制

该体系具有双重协同抗肿瘤作用机制：

1、释放的ARV-771介导BRD4蛋白发生泛素化降解，削弱肿瘤细胞增殖存活能力，同时提升肿瘤细胞对铁死亡的敏感性；

2、MIL-101(Fe)可发挥纳米酶类Fenton催化活性，将细胞内H₂O₂转化为具有细胞毒性的羟基自由基（・OH）；HA-ss-HA可消耗细胞内GSH，下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达水平，上述过程共同诱导肿瘤细胞发生铁死亡。两条通路协同作用，可显著放大体系的抗肿瘤效应。

四、创新点与结论

本研究首次将MOF纳米酶与PROTAC药物递送体系相结合，构建了CD44靶向、GSH响应的纳米给药系统，实现靶蛋白降解联合铁死亡的双重协同治疗，可有效克服去势抵抗性前列腺癌的耐药问题。该纳米PROTAC策略为开发适用于耐药实体瘤的双机制靶向疗法提供了可借鉴的设计范式。

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